심혈관 대사질환센터
Cardiovascular and Metabolic Disease Center
Mitochondrial Research Affinity Collaboration-Laboratories & Engineering
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새로운 PPAR 리간드로 당뇨를 치료할 수 있을까? (2008-04-21) | |
PPAR 감마는 인슐린감작을 일으키고 포도당 대사를 증가시켜 당뇨병의 대증 치료가 아닌 병인을 치료하는 치료제로 각광을 받았다. PPAR 감마 효능제인 thiazolidinedione계열의 로시글리타존(Rosiglitazone)과 피오글리타존(Pioglitazone)은 현재 가장 많이 사용되고 있는 당뇨치료제 클래스이다. 그리고, PPAR 알파는 혈중 내 중성지방을 감소시키고 에너지 항상성을 조절한다. Fibrate계열의 PPAR 알파 효능제 약물들은 1980년대부터 고지혈증과 죽상동맥경화 치료제로 사용되어 왔다(Gemfibrozil/Ciprofibrate). 그림에서 보여주는 두개의 화합물을 APO AI 마우스에 3 mg/kg/day로 12일 동안 경구투여 하였을 때, 중성지방 레벨을 낮추고 HDL-콜레스테롤 수치를 증가시키는 것으로 나타났다. 로슈에서는 이 화합물들이 제2형 당뇨병과 이상지질혈증의 치료에 유용할 것으로 판단하고 연구를 진행하고 있다. 이 화합물들은 다음의 특허에서 주장하였다(WO 2004024726). 그러나, 글리타존 계열의 PPAR 감마 효능제 약물들은 장기간 복용하였을 때, 체중증가의 부작용이 있다고 보고되고 있으며, 최근에는 로시글리타존과 피오글리타존이 심장질환을 일으킬 수 있는 위험이 있다는 주장이 제기되고 있다(GTB2007070649). 이러한 글리타존 계열 약물의 한계를 개선함과 동시에 대사성 질환에 의한 심혈관계 질환을 예방하기 위해 많은 제약회사들이 앞다투어 PPAR 알파/감마 이중 효능제의 개발을 시도하여 왔다. 그러나, BMS, 머크, 아스트라제네카, 다케다, 에자이, 일라이 릴리 등의 회사들은 1세대 PPAR 알파/감마 이중 효능제가 전임상 및 임상시험에서 장기간 복용하면 2형 당뇨병 환자에게 저혈당의 부작용이 발생하는 문제점을 발견하고 개발을 중단했다(GTB2007010711). 하지만, PPAR 리간드는 생체내의 혈당, LDL, HDL 및 중성지방을 조절하고, 인슐린 저항성과 에너지 항상성 등에 관여하여 여러 대사 장애 질환의 훌륭한 약물 표적임이 틀림없다고 인식되고 있다(GTB2004070238). 인체내의 균형을 잘 조절할 수 있는 PPAR 리간드의 개발이 요원하다. |
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출처 : KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 | |