근 위축증 (muscular dystrophy)은 근육이 소모되는 다양한 유전적 질환으로 인해 발생하고 많은 경우 조기 사망에 이르게 된다. 근 위축증을 일으키는 많은 유전적 돌연변이는 세포 내에서 myofilament 단백질들을 세포 밖 basal lamina에 연결시키는 지지 네트워크의 결함을 유도하고 골격 근육 세포의 세포막인 sarcolemm를 누출시킨다. ‘Nature Medicine` 최신호에는 cyclophilin D (Ppif)를 발현하는 유전자의 결핍이sarcolemma와 관련된 칼슘 과다로 인한 미토콘드리아의 결함에 대한 민감도를 크게 줄이고 결과적으로 근 위축증의 두 모델에서 myofiber 세포의 사멸을 줄인다고 보고하고 있다(Nat. Med. 2008, 14:442).

근 위축증은 유전병으로 대부분 가로 무늬 근육 조직에 영향을 미쳐 진행성 근육 약화, 소모와 많은 경우 조기 사망에 이르게 한다(Curr. Opin. Genet. Dev. 2002, 12:349). 인간 근 위축증에서 나타나는 돌연변이의 특징은 골격 근육 세포에서 세포막 (sarcolemma)의 견고성을 형성하도록 도와주는 basal lamina에 중요한 역할을 하는 수축성 단백질에 부착된 구조 단백질이나 세포막을 직접 안정화시키고 재생하는 단백질의 변화가 그 원인이 된다(Circ. Res. 2004, 94:1023와 Nature, 2003, 423:168). 예를 들어, dystrophin 이나 dystrophin-당단백질 복합체의 손실은 sarcolemma의 구조적 변화를 유도하여 수축에 의해 유도되는 mircrotears와 칼슘 유입의 증가와 같은 반응이 발생하게 된다. 전체 세포 내 칼슘이나 subsarcolemmal 칼슘의 레벨은 근 위축증 생쥐의 골격 근육세포나 섬유세포에서 증가되어 있는 것으로 관찰되었다(Nature, 1988, 335:735와 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97:4950).

세포의 죽음은 칼슘의 이상 조절과 연관된 다양한 질병 상태에 있는 심장과 골격 근육에서 근세포와 근섬유 세포의 손상을 매개하는 핵심적인 역할을 한다. 예를 들어, 심장의 이상 기능으로 인한 심근 세포의 죽음을 유도하는 칼슘의 과다 유입은 Ppif 유전자의 결핍에 의해 감소된다(J. Clin. Invest. 2007, 117:2431). 유사하게 콜라겐 VI의 결함과 연관된 근육의 병리현상은 미토콘드리아의 구조와 작용, 칼슘의 비정상적 조절, 근육 구조의 결함과 cyclosporine 주사를 통해 부분적으로 줄일 수 있는 세포 죽음이 원인으로 작용한다. Cyclosporine 과 Debio-025는 세포 배양에서 콜라겐 VI가 결핍된 환자로부터 분리된 1차적 인간 근세포의 죽음과 oligomycin 과 cyanide 처리에 따르는 미토콘드리아 세포막의 손실을 줄였다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104:991). Ppif 유전자의 결함은 다른 질병에서도 효과적일 수 있다. 실제로 Ppif-/- 생쥐는 다발성 경화증 (multiple sclerosis)의 동물 모델인 실험적 자가 면역성 수막염 (experimental autoimmune encephalomyelitis)과 연관된 질병을 완화시키는 현상을 보였다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104:7558). 따라서 미토콘드리아에 의존적인 세포 죽음은 많은 퇴행성 질환의 원인을 제공하는 역할을 하고 있는 것으로 인식되고 있다.

연구팀은 delta-sarcoglycan이 결핍된 생쥐 (Scgd-/-)는 Ppif의 유전자가 제거된 조건에서 골격과 심장의 근 위축증으로 인한 질병을 크게 줄인다고 보고하고 있다. 또한 Ppif 결핍 생쥐는 laminin-2의 alpha-2 체인을 발현하는 Lama2의 결핍과 관련된 조기 사망도 막을 수 있었다. 연구팀은 cyclophilin inhibitor인 Debio-025를 이용하여 Duchenne 근육 축소증과 Scgd-/- 생쥐에서 나타나는 미토콘드리아의 결함과 세포 사멸로 인한 질병 발생을 줄이는데 성공했다. 따라서 이번 연구는 미토콘드리아에 의존적인 세포 사멸이 근 위축증에서 나타나는 병리학적 기작임을 확인하고 cyclophilin D의 억제가 이러한 질병을 치료하는 새로운 약물학적 접근법이 될 수 있음을 제시하고 있다. 특히 이번 연구는 cyclophilin D를 억제하는 하는 것이 미토콘드리아에 의존적인 기작을 통해 칼슘-의존적인 세포의 죽음을 막아 세포막 결함과 연관된 근 위축증을 치료하는 새로운 방법이 될 수 있음을 시사하고 있다.