제 2형 당뇨병은 당과 지방의 신진대사의 기능 장애로 특징지어지는 복합적인 질병들 중 하나이다. 간 세포의 인슐린 저항성은 제 2형 당뇨병에서 관찰되는 특별한 병리적 현상이다. 왜냐하면 이러한 인슐린 저항성은 단식과 식후 당 관용을 조절하지 못하고 전신에서 이상지혈증 (dyslipidemia)과 비음주성 지방 간 질환을 촉진시키기 때문이다. 미토콘드리아 기능 장애는 인슐린 저항성과 밀접하게 관계되어 있고 당뇨병 진행에 기여한다. 미국 Harvard Medical School의 Morris F White 교수 연구팀은 insulin receptor substrate-1 (Irs-1) 과 Irs-2 유전자의 제거로 인해 간세포에서 인슐린 저항성을 갖는 생쥐 (여기서는 double-knockout (DKO) 생쥐라 칭함)를 이용하여 조절되지 않은 인슐린의 작용과 미토콘드리아 기능 사이에서 발생되는 분자 기작을 밝혀냈다 (Nature Medicine, 2009, 15 (11): 1307). Heme oxygenase-1 (Hmox1)를 포함하는 몇 가지 forkhead box 1 (Foxo1)의 목표 유전자들의 발현은 DKO 생쥐의 간에서 증가되었다. 이러한 현상은 호흡 체인 (respiratory chain)의 복합체 III 와 IV를 파괴하고 NAD+/NADH 비율과 ATP의 생산을 낮추었다. Peroxisome proliferator?activated receptor-gamma coactivator-1 alpha (Ppargc-1a)는 DKO 생쥐의 간에서 그 발현이 향상되지만 아세틸화되어 보상적 미토콘드리아의 생합성이나 기능을 촉진시키는데 실패했다. DKO 생쥐의 간세포에서 Foxo1을 제거하면 Hmox1의 발현과 NAD+/NADH 비율이 정상화되고 Ppargc-1a 아세틸화를 줄이며 미토콘드리아의 산화 신진대사와 생합성 기능을 회복시켰다. 따라서 Foxo1은 인슐린 신호 전달이 미토콘드리아의 기능과 통합되고 Foxo1의 억제는 인슐린 저항성과 신지대사 증후군 과정에서 간의 신진대사를 향상시킬 수 있는 한 방법이 될 수 있음을 암시하고 있다. Irs1 과 Irs2는 인슐린 수용체의 기질들이고 간에서 이들의 결핍은 고인슐린증 (hyperinsulinemia)과 당뇨병으로 진행되는 인슐린 저항성의 원인으로 작용한다. Foxo1은 전사 요소로 당의 생산과 지방의 신진대사를 포함하는 다양한 간 기능들을 조절하는 유전자들을 조절한다. 생리적 환경에서 인슐린은 ATK 가 자극하는 인산화를 통해 Foxo1의 기능을 차단한다. Foxo1은 DKO 생쥐의 간에서 빈약하게 인산화되고 그 결과로 미토콘드리아 기능, 생합성과 역동성을 조절하는 몇 가지 유전자들을 포함하는 간 세포 유전자들이 그 기능을 발휘하지 못하게 된다. 제 2형 당뇨병에서 주요한 합병증들의 병리현상들 중 하나는 인슐린에 저항성을 갖는 간에서 triglyceride 과 자유 지방산 (free fatty acids)이 축적되는 현상이다. 상당히 많은 연구 결과들은 NAD+ 농도의 유지가 정상적인 미토콘드리아의 beta 산화에 요구됨을 보여주었다. 약물을 이용하여 미토콘드리아의 NADH 산화를 자극하면 지방 산의 산화는 촉진되고 비만 생쥐에서 이상 지혈증, 비만, 지방 간 현상은 완화되었다. 감소된 NAD+ 농도와 일치하게 지방산의 산화는 손상되었고 triglycerides는 DKO 생쥐의 간에서 축적되었다. 그러나 DKO 생쥐의 간에서 Foxo1을 제거하면 지방 산의 산화와 간 지방을 정상화하여 미토콘드리아의 기능을 회복시켰다. 따라서 이번 연구 결과는 조절되지 않은 인슐린 신호전달이 신진 대사 질병을 유도하는 미토콘드리아의 기능장애의 원인을 제공할 수 있음을 보여주고 있다. 그러나 1차적인 미토콘드리아의 기능 이상이 지방 산과triglyceride의 축적을 촉진시켜 Irs1 나 Irs2 신호 전달을 억제하는 serine kinases의 활성화를 통해 인슐린 저항성을 발생시킨다. 따라서 연구팀은 간 세포에서 Foxo1의 부분적 억제가 신진대사 질병을 발생시키는 악 순환의 진행을 막는 좋은 목표물이 될 수 있음을 제안하고 있다. 이번 연구 결과는 제 2 당뇨병과 같은 신진 대사 증후군과 그 치료 약물을 개발하는 연구에 기여할 수 있을 것으로 전망된다. 출처 : http://www.nature.com/nm/index.html