비만은 에너지 수급(需給)의 불균형으로 인하여 발생한다. 따라서 비만을 치료하는 방법으로는 공급을 감소시키거나 수요를 증가시키는 두 가지 접근법이 있다. 그런데 현재 비만치료방법의 주류로 간주되고 있는 공급감소 전략, 즉 `소식(小食)에 의한 에너지섭취 감소`는 효과가 불충분하기 때문에, 그 반대측면, 즉 에너지 소비를 증가시키는 전략을 개발할 필요가 있다는 지적이 일고 있다.(GTB2007110471) 이와 관련하여, 네덜란드 Maastricht University의 연구진은 세포의 에너지 소비를 증가시키는 새로운 방법(mitochondrial uncoupling)을 발견하였다. 연구진에 의하면, 「미토콘드리아 언커플링」은 인간이 저온에 노출되었을 때 골격근에서 자연적으로 진행된다고 한다. 이번 연구는 「미토콘드리아 언커플링」을 촉진하는 약물의 개발로 이어져 비만을 치료하는 데 큰 도움이 될 것으로 보인다.
경미한 추위와 포식(overfeeding)은 포유류의 열지출을 상승시키는데, 이를 적응적 열발생(adaptive thermogenesis)이라고 한다.(Nature 404: 652?660) 작은 동물의 경우 적응적 열발생은 주로 갈색지방조직(brown adipose tissue)에서 「미토콘드리아 언커플링」을 통하여 일어나는데, 이를 관장하는 단백질은 UCP1(uncoupling protein 1)이며 교감신경계의 통제를 받는다. UCP1은 미토콘드리아 내막의 수소 구배(proton gradient)를 저하시켜 ATP-synthase를 우회함으로써 ATP의 생성을 억제하고 에너지를 열로 방출시킨다.(Physiol Rev 84: 277?359)
인간 성인의 경우 갈색지방조직의 역할이 하는 역할에 대해서는 논란이 많으나, 적응적 열발생이 존재한다는 근거는 명확해 보인다. 예컨대 과식으로 인하여 칼로리가 증가될 경우 사람에 따라 체중증가의 폭은 3배나 편차가 난다.(N Engl J Med 322: 1477?1482) 또 경미한 추위에 노출될 경우 에너지 지출의 증가가 큰 폭으로 일어난다는 연구결과도 발표되어 있다.(Am J Physiol Endocrinol Metab 282: E1077?1083) 한편 인간에게 에피네프린을 주입한 후에 발생하는 에너지 지출 증가의 40%는 골격근에 기인하는 것으로 알려져 있다.(Am J Physiol 263: E850?855) 따라서 인간의 경우 골격근이 갈색지방조직을 대체할 수 있는 후보로 지목되고 있지만, 골격근에서 일어나는 「미토콘드리아 언커플링」을 인간의 적응적 열발생과 관련하여 연구한 과학자들은 별로 없었다. 이에 연구진은 "인간에 있어서, 추위에 의한 적응적 열발생은 골격근에서 「미토콘드리아 언커플링」의 증가를 수반한다."는 가설을 설정하고 연구에 착수하였다.
연구진은 가설검증을 위하여, 호흡실(respiration chamber)에서 날씬하고 건강한 11명의 남성들을 정상온도와 약간 낮은 온도에 노출시키고 대사반응을 측정하였다. 그리고 호흡실에서 나오기 직전에 근육생검을 실시하여 골격근의 「미토콘드리아 언커플링」을 측정하였다. 연구 결과, 약한 추위에 노출된 경우 정상온도에 비하여 24시간 에너지 지출이 2.8%(0.32 Mj/day) 증가한 것으로 나타났고, 에너지 지출의 증가는 「미토콘드리아 언커플링」과 상관관계를 보였다.(p<0.02, R2=0.50) 이는 추위에 노출된 작은 동물에게서 관찰된 에너지 지출의 차이(2~4배)보다는 적지만, 에너지 지출의 작은 차이가 장기적으로 지속되면 체중증가에 크게 기여할 수 있다.
지방과 당은 미토콘드리아에서 분해되며 이 과정에서 유리된 에너지는 ATP를 생성한다. 그러나 특정한 경우, 예컨대 추위에 노출된 경우, 당과 지방으로부터 유리된 모든 에너지가 ATP의 생성에 충당되는 것은 아니다. 에너지의 일부는 열발생에 사용되기도 하는데, 이를 「미토콘드리아 언커플링」이라고 한다. 언커플링된 미토콘드리아에서도 지방과 당은 여전히 분해되지만, 이 과정에서 유리된 에너지는 전적으로 세포과정(cellular processes)에만 사용되지는 않는다. 따라서 동일한 생리기능을 유지하려면 보다 많은 에너지가 필요하고 이는 비만의 치료에 응용될 수 있다. 적응적 열생성의 감소는 비만의 위험인자로 지적되어 왔다.(Int J Obes (Lond) 31: 204?212)
골격근의 미토콘드리아에서 발생하는 언커플링에 관여하는 단백질을 확인하기 위해서는 유전자 및 단백질체에 대한 보다 심층적인 연구가 필요하다. 선행연구에서 발견된 동물의 단백질인 UCP1, UCP2, UCP4, UCP5는 인간의 근육조직에는 존재하지 않는다. 그리고 UCP3는 인간의 근육에서 발견되지만 「미토콘드리아 언커플링」보다는 주로 지방산의 대사에 관여하는 것으로 보인다.(Prog Lipid Res 45: 17?41)
추위에 대한 적응은 적응적 열생성에 큰 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 경미한 추위에 규칙적으로 노출되는 사람은 열생성 능력이 향상될 수 있다는 연구결과가 나와 있다. 이번 연구에 의하면 규칙적으로 추위에 노출되는 것은 골격근의 언커플링 능력을 향상시킴으로써 체중조절에 유리한 영향을 미치는 것으로 생각된다. 종전에도 T3(triiodothyronine)를 이용하여 「미토콘드리아 언커플링」을 촉진할 수 있다는 연구결과가 발표된 적은 있다.(Journal of Clinical Investigation 108: 733?737) 그러나 인간의 골격근이 생리적 조건 하에서 - 「미토콘드리아 언커플링」을 통하여 - 추위에 반응하여 적응적 열발생 기능을 수행할 수 있는 능력을 보유하고 있다는 것을 입증한 것을 이번이 처음이다. 이는 「미토콘드리아 언커플링」을 비만치료의 새로운 표적으로 제시하는 것으로서 큰 의미를 갖는다.
한편 이번 연구를 계기로 과거에 개발되었던 2,4-Dinitrophenol라는 비만치료제에 대한 관심이 증폭되고 있다. 이 약물은 산화적 인산화(oxidative phosphorylation)의 언커플링에 큰 영향을 미침으로써 체중을 감소시키지는 작용을 하지만, 미토콘드리아막을 완전히 파괴하여 치명적 고열증(hyperthermia)을 일으킬 수 있다는 우려가 제기되어 1938년에 사용이 중단되었다. 그러나 이 약물은 체중감소 효과가 뛰어나 지금도 불법으로 유통되고 있다.(J Anal Toxicol 30: 219?222)
SOURCE: "Human Skeletal Muscle Mitochondrial Uncoupling Is Associated with Cold Induced Adaptive Thermogenesis", PLoS One 3(3): e1777.
