0

Cardiovascular and Metabolic Disease Center
Mitochondrial Research Affinity Collaboration-Laboratories & Engineering

Home > 0

인슐린 신호전달과 미토콘드리아 기능을 통합시키는 Foxo1

  • 작성자홍다혜
  • 작성일2009-11-24 17:15:23
  • 조회수5358
제 2형 당뇨병은 당과 지방의 신진대사의 기능 장애로 특징지어지는 복합적인 질병들 중 하나이다. 간 세포의 인슐린 저항성은 제 2형 당뇨병에서 관찰되는 특별한 병리적 현상이다. 왜냐하면 이러한 인슐린 저항성은 단식과 식후 당 관용을 조절하지 못하고 전신에서 이상지혈증 (dyslipidemia)과 비음주성 지방 간 질환을 촉진시키기 때문이다. 미토콘드리아 기능 장애는 인슐린 저항성과 밀접하게 관계되어 있고 당뇨병 진행에 기여한다. 미국 Harvard Medical School의 Morris F White 교수 연구팀은 insulin receptor substrate-1 (Irs-1) 과 Irs-2 유전자의 제거로 인해 간세포에서 인슐린 저항성을 갖는 생쥐 (여기서는 double-knockout (DKO) 생쥐라 칭함)를 이용하여 조절되지 않은 인슐린의 작용과 미토콘드리아 기능 사이에서 발생되는 분자 기작을 밝혀냈다 (Nature Medicine, 2009, 15 (11): 1307). Heme oxygenase-1 (Hmox1)를 포함하는 몇 가지 forkhead box 1 (Foxo1)의 목표 유전자들의 발현은 DKO 생쥐의 간에서 증가되었다. 이러한 현상은 호흡 체인 (respiratory chain)의 복합체 III 와 IV를 파괴하고 NAD+/NADH 비율과 ATP의 생산을 낮추었다. Peroxisome proliferator?activated receptor-gamma coactivator-1 alpha (Ppargc-1a)는 DKO 생쥐의 간에서 그 발현이 향상되지만 아세틸화되어 보상적 미토콘드리아의 생합성이나 기능을 촉진시키는데 실패했다. DKO 생쥐의 간세포에서 Foxo1을 제거하면 Hmox1의 발현과 NAD+/NADH 비율이 정상화되고 Ppargc-1a 아세틸화를 줄이며 미토콘드리아의 산화 신진대사와 생합성 기능을 회복시켰다. 따라서 Foxo1은 인슐린 신호 전달이 미토콘드리아의 기능과 통합되고 Foxo1의 억제는 인슐린 저항성과 신지대사 증후군 과정에서 간의 신진대사를 향상시킬 수 있는 한 방법이 될 수 있음을 암시하고 있다. Irs1 과 Irs2는 인슐린 수용체의 기질들이고 간에서 이들의 결핍은 고인슐린증 (hyperinsulinemia)과 당뇨병으로 진행되는 인슐린 저항성의 원인으로 작용한다. Foxo1은 전사 요소로 당의 생산과 지방의 신진대사를 포함하는 다양한 간 기능들을 조절하는 유전자들을 조절한다. 생리적 환경에서 인슐린은 ATK 가 자극하는 인산화를 통해 Foxo1의 기능을 차단한다. Foxo1은 DKO 생쥐의 간에서 빈약하게 인산화되고 그 결과로 미토콘드리아 기능, 생합성과 역동성을 조절하는 몇 가지 유전자들을 포함하는 간 세포 유전자들이 그 기능을 발휘하지 못하게 된다. 제 2형 당뇨병에서 주요한 합병증들의 병리현상들 중 하나는 인슐린에 저항성을 갖는 간에서 triglyceride 과 자유 지방산 (free fatty acids)이 축적되는 현상이다. 상당히 많은 연구 결과들은 NAD+ 농도의 유지가 정상적인 미토콘드리아의 beta 산화에 요구됨을 보여주었다. 약물을 이용하여 미토콘드리아의 NADH 산화를 자극하면 지방 산의 산화는 촉진되고 비만 생쥐에서 이상 지혈증, 비만, 지방 간 현상은 완화되었다. 감소된 NAD+ 농도와 일치하게 지방산의 산화는 손상되었고 triglycerides는 DKO 생쥐의 간에서 축적되었다. 그러나 DKO 생쥐의 간에서 Foxo1을 제거하면 지방 산의 산화와 간 지방을 정상화하여 미토콘드리아의 기능을 회복시켰다. 따라서 이번 연구 결과는 조절되지 않은 인슐린 신호전달이 신진 대사 질병을 유도하는 미토콘드리아의 기능장애의 원인을 제공할 수 있음을 보여주고 있다. 그러나 1차적인 미토콘드리아의 기능 이상이 지방 산과triglyceride의 축적을 촉진시켜 Irs1 나 Irs2 신호 전달을 억제하는 serine kinases의 활성화를 통해 인슐린 저항성을 발생시킨다. 따라서 연구팀은 간 세포에서 Foxo1의 부분적 억제가 신진대사 질병을 발생시키는 악 순환의 진행을 막는 좋은 목표물이 될 수 있음을 제안하고 있다. 이번 연구 결과는 제 2 당뇨병과 같은 신진 대사 증후군과 그 치료 약물을 개발하는 연구에 기여할 수 있을 것으로 전망된다. 출처 : http://www.nature.com/nm/index.html
Total405 [ page5/27 ]
No. 제목 작성자 작성일 조회수
345 PBMB논문 accept소식 2009.10.08 박원선 2009.10.08 2,041
344 BPB 논문 accept소식 2009.10.06 박원선 2009.10.06 2,070
343 p53의 활성화에 따른 지방조직의 노화가 당뇨병을 유발 2009.09.02 한진 2009.09.02 2,038
342 "인삼성분, 관절염 치료에 효과" 2009.08.09 하승희 2009.08.09 1,988
341 기능이 떨어진 미토콘드리아가 노화를 억제? 2009.07.24 홍다혜 2009.07.24 3,479
340 콜라 너무 많이 마시면... 2009.05.21 홍다혜 2009.05.21 2,252
339 Exercise and Vitamins: Now, Wait A Minute. . 첨부파일 2009.05.15 한진 2009.05.15 5,480
338 인간의 두 얼굴. 상황의 힘 2009.04.27 최성우 2009.04.27 2,012
337 인제대학교 개교 30주년 기념 해외석학(Denis Noble 교수) 초청강연 첨부파일 2009.04.26 이소라 2009.04.26 2,709
336 미토콘드리아의 신비를 밝히다 첨부파일 2009.04.10 홍다혜 2009.04.10 2,301
335 심장 세포, 매년 1% 재생 2009.04.06 홍다혜 2009.04.06 1,855
334 급성 심장사와 연관된 10개의 유전자를 확인 2009.03.28 홍다혜 2009.03.28 1,839
333 제 2형 당뇨병을 부르는 낮잠 2009.03.18 홍다혜 2009.03.18 2,016
332 부산대 수지상세포 국가지정연구실 Int J Immunopathol Pharmacol논문 개제 2009.03.11 박원선 2009.03.11 2,552
331 심장 비대와 연관된 새로운 세포 경로 규명 첨부파일 2009.03.03 홍다혜 2009.03.03 3,705
처음이전 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 다음 마지막