일본 Nikkei Medical 순환기약 심혈관 질환의 원인치료 겨냥한 항산화약 표적은 활성산소에 의한 신호 전달체계 지난 2001년 6월에 세계 최초의 뇌보호약으로 등장한 에다라본이 뇌경색 급성기의 병태에 대한 견해를 크게 변모시키는 중이다. 뇌경색 발생후 단시간내에 혈류가 재개 될 수 있다면 뇌기능 회복을 기대할 수 있지만, 일정시간 이상의 허혈상태가 계속되면 불가역적인 신경장애를 초래한다. 이 때문에 뇌경색 급성기에는 될수록 신속히 혈전용해요법등에 의한 혈류재개를 도모하는 일이 중요하다고 생각돼 왔다. 그러나 이런 혈류재개에 의해서 가역적(可逆的)인 회복을 기대할 수 있는 제한시간은 3시간 이내로 매우 짧으며 높은 확률로 뇌출혈이나 뇌부종이 수반된다. 이런 유해 경우를 감안할 때 아직도 뇌경색 치료의 유익성이 충분히 확립되지 못한 것이 현황이다. 한편 에다라본은 히드록시라디칼(·OH)등의 활성산소종(活性酸素種)을 제거하는 항산화약이며 기존 뇌경색 치료약과는 메커니즘이 전혀 다르다. 그럼에도 불구하고 발생 24시간 이내의 뇌경색 125예를 대상으로 실행된 제III상 임상시험에서 에다라본 투여는 3개월내 퇴원시의 환자 뇌기능 예후를 플라시보(僞藥)투여군에 비해 크게 개선시켰다.(Modified-Rankin Scale에 의한 예후평가법으로 0도[증상전무]의 비율은 에다라본 34.1%대 플라시보 2.9%, P=0.0004의 큰차였다). 에다라본 투여군의 부작용 발현율은 7.2%이며 출혈성 부작용은 없었다. 이같은 사실은 그동안 주로 뇌순환대사 신경생리학적 측면에서 파악되어 왔던 뇌허혈 및 재관류장해(再灌流障害)에서 활성산소종이 깊이 관여하는 사실을 인식시키는 계기가 되었다. 재관류때 활성산소 급증 활성산소종(種)이란 ·OH나 수퍼옥사이드(O2-), H2O2등 세포에 상해를 주는 일군의 산소종을 말한다. 사이타마 의과대학 종합의료센터 뇌신경외과의 아사노 다케오 교수는 “뇌허혈증상에서의 활성산소의 생성원은 백혈구 뿐 아니라 미토콘드리아, 혈관내피세포, 혈관평활근세포내의 산소등에 다수 존재한다. 특히 혈류재개 시에는 활성산소의 생산이 현저하게 증가되는 사실이 알려져 있다”고 설명한다. 즉 활성산소종은 허혈에 의한 뇌조직대사 변동을 바탕으로 발생되어 뇌미세순환장애, 뇌부종, 뇌세포 손상 등에 영향을 끼친다. 뇌경색소(巢)는 이런 병태들이 서로 영향을 끼침으로써 복합적으로 형성 확대된다고 한다.(그림4) 아사노 교수는 “더욱이 허혈중에는 미토콘드리아의 손상, 세포내 칼슘농도의 증대 등이 일어남으로 혈류재개 때문에 다시 산소량이 증가되면 활성산소가 폭발적으로 산출된다. 생체내의 황산화 시스템이 제대로 작동되면 좋지만 이를 위한 에너지가 이미 발생한 미토콘드리아의 손상 때문에 공급되지 못해 뇌세포는 무방비상태로 활성산소 공격 앞에 노출된다”고 지적한다. 상세한 작용 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았으나 에다라본은 허혈과 혈류재개 시에 발생하는 활성산소종을 제거함으로써 신경세포사(死)를 억제하는 약효를 발휘하는 것으로 보인다. 앞으로 1~2년 사이에 더욱 유망한 항산화약(抗酸化藥)들이 잇달아 등장할 것으로 기대된다. 그중 하나가 엡세렌이다. 이것은 에다라본과 마찬가지로 지용성(脂溶性)이기 때문에 혈액 뇌관문을 꿇고 뇌세포내에 침투할 수 있다. 그리고 이 약은 활성산소의 생성억제 작용에 더해서 지질과산화의 억제작용(글루타티온페루옥시다제 유사작용)도 지닌 것이 특징이다. 발생 24시간 이내의 뇌경색 환자들을 대상으로 엡세렌의 제III상 임상시험 결과, 발생 1개월 후와 3개월후의 뇌기능 예후증상을 플라시보와 비교했을 때 유의적으로 개선시킨 치료효과가 확인됐다. 또 하나의 항산화약 니카라벤은 수용성(水溶性)이며 활성산소종 가운데 가장 독성이 강한 ·OH를 특이적으로 포착한다. 지주막하출혈 후의 환자들을 대상으로 한 제III상 임상시험에서 이 약도 플라시보에 비해서 유의적인 뇌기능 예후개선 효과가 인정된 것으로 알려졌다. 활성산소가 신호 전달 최근 활성산소종은 단순히 세포를 상해하는 작용뿐 아니라 혈관평할근세포, 내피세포, 심근세포 등 많은 세포에서 생성되며 신호전달인자로서 중요한 역할을 수행하는 사실이 밝혀졌다. 예를 들어 혈관내피세포 등에서는 활성산소가 다량으로 산출되었을 때 아포토시스(세포사)를 촉발시키지만 소량산출에 그치면 거꾸로 세포증식을 돕는 것으로 알려졌다. 활성산소에 의한 세포내의 산화환원상태(redox state)의 변화가 산화스트레스로서 신호 전달에 영향을 미치고 유전자 발현을 제어하는 것으로 생각된다. 그중에서도 네가지의 MAP키나제(단백인산화효소)의 경로는 산화스트레스에 대한 감수성을 지녔으며 세포의 증식과 아포토시스를 조절한다.(그림5) 도쿠시마대학 정보전달약리학 전공의 요시쿠루 마사노리 강사등 연구팀은 활성산소에 의한 신경손상모델을 통해 엡세렌이 JNK라는 MAP키나제의 활성을 억제해 아포토시스를 방지하는 작용을 지닌 사실을 발견했다. 이것은 항산화약이 단순히 활성산소종의 제거뿐 아니라 산화스트레스를 개재시킨 신호 전달 시스템에도 작용하는 것을 나타내는 데이터이다. 최근에는 산화스트레스가 혈관벽에도 영향을 미쳐 동맥경화나 고혈압 등의 원인이 되는 혈관리모델링을 촉진하는 사실도 판명되었다. “혈관 리모델링의 열쇠가 되는 활성산소종 감수성의 분자를 규명할 수 있다면 이를 표적으로 삼는 분자표적약 개발도 가능해질 것”이라고 요시쿠루 강사는 기대한다. 산화스트레스에 의한 신호전달분자를 표적으로 삼는 항산화약은 기존 심혈관질환약의 한계를 돌파하는 새로운 치료약이 될 가능성이 매우 높다.