국가과학자 이서구 이화여자대학교 생명약학부 석좌교수와 우현애 연구 교수가 퍼옥시레독신(Prx)의 세포 내 국지적 활성조절 메커니즘을 규명 하였다. 퍼옥시레독신은 △노화 △당뇨 △암 △뇌질환 등 현대인의 질병을 유발촉진하는 인체 내 활성산소를 제거하는 중요한 역할을 담당하는 항산화단백질이며, 이서구 교수가 1988년에 세계 최초로 발견하였다. 이화여대 이서구 교수의 주도 하에, △우현애 박사 △강동민 교수 △신동해 교수 △임선희 박사 △생명공학연구원 유대열 박사 등 국내 연구진 30명이 참여한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 안병만)와 한국연구재단(이사장 박찬모)이 추진하는 ‘국가과학자지원사업'과 ‘노화제어기반기술개발사업(미래기반기술사업)’의 지원을 받아 수행하였으며, 연구 결과는 ‘셀(Cell)’誌 2월 19일(금)자에 게재된다. 이서구 교수 연구팀은 외부 신호를 전달하는 과정에서 활성산소를 제거하는 항산화단백질인 퍼옥시레독신이 세포 내에서 활성산소의 농도를 조절하는데 매우 중요한 역할을 한다는 사실을 밝혀냈다. 이 교수팀은 성장호르몬과 사이토카인으로 세포를 자극할 때 세포막에 활성산소가 국소적으로 증가되는데, 퍼옥시레독신 항산화 단백질의 인산화로 활성산소를 감소시킬 수 있다는 사실을 생화학적 방법과 분자영상학적 방법을 이용하여 규명하였다. 또한 퍼옥시레독신의 기능 조절이 세포 내의 신호전달 과정에서 일시적으로 일어나는 단백질 인산화와 매우 밀접한 연관성이 있다는 사실도 발견하였다. 이서구 교수팀의 이번 연구는 국지적 활성산소 증가 메커니즘에 대한 학계의 오랜 궁금증에 대해 명쾌한 해답을 제시하였다. 이번 연구성과는 활성산소 제거에 대한 분자적 메커니즘을 밝힌 것으로, 활성산소의 비정상적인 증가로 인해 유발촉진되는 △노화 △당뇨 △암 △뇌질환 △혈관계 질환의 치료를 위한 새로운 이론적 근거를 찾아냈다. 이 교수팀은 퍼옥시레독신이 피부상처 치유 과정에서 매우 중요한 역할을 한다는 사실을 퍼옥시레독신 결손 쥐를 통해 실증하였다. 연구팀은 퍼옥시레독신 단백질의 인산화로 인한 활성산소 농도 조절이 세포막에 위치하는 신호전달센터인 특정 지방 축적위치에서 이루어진다는 사실을 생화학적 방법으로 규명하고, 세포 내 활성산소 축적이 일어나는 정확한 위치를 공초점현미경을 이용해 찾아냈다. 한편 이번 연구는 고농도의 활성산소가 세포성장 억제와 사멸을 유발하는 역기능 이외에도, 세포 내에서 신호전달물질로 사용 된다는 순기능을 과학적으로 증명하였다. 세포에 의해 인위적으로 증가된 활성산소는 세포 내에 다량으로 존재하는 퍼옥시레독신 항산화단백질을 국지적으로 불활성시켜 유지된다는 신호전달물질로서의 특이성도 새롭게 발견하였다. 이서구 석좌교수는 “이번 연구는 세포 내 활성산소의 농도 조절에 항산화단백질의 역할이 매우 중요하다는 사실을 실증적으로 보여주는 의미 있는 연구로서, 향후 노화, 암, 당뇨, 혈관제 질환 등의 신호전달 결함으로 발생하는 질병에 대한 새로운 치료제를 개발할 수 있는 가능성을 열었다”라고 연구 의의를 밝혔다. 1. 퍼옥시레독신 I 인산화의 역할 모델 설명 동물세포를 성장인자와 사이토카인으로 자극하면 세포막에서 NADPH Oxidase라는 효소가 활성산소를 생성한다. 이와 같이 국지적으로 생성된 활성산소는 단백질의 인산화기를 분해시키는 탈인산가수분해효소 (포스파타아제)의 활성을 저해시켜서, 단백질의 인산화를 통해 전달되는 세포의 신호전달과정을 촉진하게 된다. 따라서 성장인자와 사이토카인 자극에 의해 세포막에서 생성되는 활성산소는 세포가 성장하고 분열하는데 반드시 필요하다. 활성산소를 분해하는 효소인 퍼옥시레독신은 세포막을 비롯한 세포내의 여러 소기관에 분포하여 과도한 활성산소에 의한 세포의 손상을 막아 보호해주는 중요한 효소이다. 그 중 세포막에 존재하는 퍼옥시레독신 I은 성장인자와 사이토카인 자극에 의해 타이로신 잔기에 인산화가 일어나 활성산소 분해 활성이 일시적으로 감소하게 된다. 이와 같이 인산화에 의한 퍼옥시레독신 I의 활성 저해는 활성산소가 세포막 주위에 축적될 수 있도록 도와주어 신호전달과정을 촉진하게 한다. 2. 공초점현미경을 이용한 세포 내의 퍼옥시레독신 인산화 위치 분석 퍼옥시레독신 (Prx) 항산단백질의 인산화는 성장호르몬으로 자극한 세포에서 세포막의 콜레스테롤이 풍부한 신호센터에서 일어남을 보였다. 이서구 교수 연구팀은 공초점레이저현미경을 이용하여 Flot2 단백질이 발현되는 신호센터 (Lipid rafts, 빨간색)와 인산화된 퍼옥시레독신 (녹색)이 호르몬 자극 시에 일치함을 보였다. 인산화된 부분에서 지역적으로 활성산소가 축적되고 이로 인한 신호전달이 활성화된다. 신호센터는 세포막에서 잘 보이며, 인산화된 퍼옥시레독신은 표피성장인자 (EGF)를 처리 했을 때만 세포막에 보인다. DNA가 있는 핵은 파란색으로 표시된다