Cancer Cell. 2007 May;11(5):407-20. HIF-1 Inhibits Mitochondrial Biogenesis and Cellular Respiration in VHL-Deficient Renal Cell Carcinoma by Repression of C-MYC Activity. Zhang H, Gao P, Fukuda R, Kumar G, Krishnamachary B, Zeller KI, Dang CV, Semenza GL. Vascular Biology Program, Institute for Cell Engineering, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA; McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA. Many cancer cells are characterized by increased glycolysis and decreased respiration, even under aerobic conditions. The molecular mechanisms underlying this metabolic reprogramming are unclear. Here we show that hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) negatively regulates mitochondrial biogenesis and O(2) consumption in renal carcinoma cells lacking the von Hippel-Lindau tumor suppressor (VHL). HIF-1 mediates these effects by inhibiting C-MYC activity via two mechanisms. First, HIF-1 binds to and activates transcription of the MXI1 gene, which encodes a repressor of C-MYC transcriptional activity. Second, HIF-1 promotes MXI-1-independent, proteasome-dependent degradation of C-MYC. We demonstrate that transcription of the gene encoding the coactivator PGC-1beta is C-MYC dependent and that loss of PGC-1beta expression is a major factor contributing to reduced respiration in VHL-deficient renal carcinoma cells. 암세포의 미토콘드리아 생성에 관여하는 VHL 2007-05-11 생명과학 / KISTI 많은 암세포에서는 관찰되는 특징 중 하나가 당분해(glycolysis)의 증가와 호흡의 감소이며, 이런 현상은 호기성 조건에서도 나타난다. 그렇지만 이런 암세포의 대사 재설정(reprogramming)의 분자 기작은 확실하게 규명되지 않았다. 이번에 존스 홉킨스대학의 연구팀은 드문 유전질환인 본 힙펠-린도(Von Hippel-Lindau: VHL)병의 연구에서 이들 대사 기작을 활용하여 암세포를 무력화시키는 방법을 찾아냈다. VHL은 망막의 혈관 종증과 중추신경계의 혈관 모세포종, 신장과 췌장의 암 등 다양한 악성 및 양성종양을 유발하는 복합 증후군이다. 원래 VHL 유전자는 암억제 유전자의 하나인데, 이 유전자에 돌연변이가 하나 이상 나타나면 신장, 뇌, 부신(adrenal gland) 등 인체의 여러 부위에서 암 발생이 촉진되게 된다. 연구팀은 신장암 세포에서 유전자를 결실시켜서 세포내 에너지 생성공장인 미토콘드리아를 만들지 못하도록 만들었다. 그러자 암세포는 저산소 상태에서 발효(fermentation)경로를 이용하였으며 에너지는 생성시켰다. 그 결과로 암세포는 더 많은 포도당을 섭취했으며, 이런 암세포의 포도당 요구성이 인체의 여러 부분에 확산된 암세포들을 찾는데 이용될 수 있다고 한다. 미토콘드리아의 변화가 여러 암에서 목격되고 있지만, 이번 연구에서는 암을 유발시키는 돌연변이를 거꾸로 암을 차단하는 역할로 활용할 수 있음을 보여주고 있다. 연구팀이 5월 8일자 ‘Cancer Cell’에 발표한 논문에서는 신장암 세포에서 VHL 유전자를 정상화시키면 미토콘드리아가 다시 만들어지기 시작하여 세포에서 생산되는 프리 라디칼(free radical)의 양이 증가하고, 그 결과 암세포의 분열이 중단되고 사멸되었다고 한다. 연구팀은 VHL 단백질이 없는 신장암에서 미토콘드리아의 양과 산소 이용을 측정했다. 동시에 VHL을 유전자 조작으로 원상 복귀시켰다. VHL의 회복으로 세포는 2-3배 미토콘드리아를 많이 발생시켰으며 산소도 2-3배 많이 이용했다. VHL은 정상적으로는 저산소 유도인자 1(hypoxia-inducible factor 1: HIF-1)의 작용을 차단한다. VHL이 감소하면 HIF-1이 안정화되어 혈관 내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor: VEGF)의 발현을 촉진하게 되는데, 이러한 경로를 통해 암 조직 주변에 혈관이 생성되어 암 세포 증식에 필요한 산소와 영양분이 쉽게 공급되어 암 세포의 증식과 전이가 촉진된다. HIF-1의 저해는 여러 암세포 배양 시험과 동물 시험에서 항암 효과를 입증해 왔다. 이번 연구에서는 과다한 HIF-1이 MYC라는 정상적으로는 미토콘드리아 생성을 촉진하는 단백질을 방해함도 보여주었다. MYC는 여러 다른 암에서 켜진 상태로 있기 때문에 이번 결과는 미토콘드리아의 기능을 끔으로서 신장암에 중요한 역할을 함을 제안하고 있다. 현재 진행형 신장암에 대한 효과적인 치료제는 없는 형편이다. 제약회사의 연구원, NIH, 존스 홉킨스대학 및 다른 대학의 과학자들도 HIF-1을 차단하는 항암제의 개발에 매진하고 있다. 정보출처 : http://www.sciencedaily.com/